Xeloda Capecitabine希罗达(卡培他滨片)

 

【功能与主治】
结肠癌辅助化疗：
希罗达适用于Dukes'C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV)。希罗达单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中希罗达可较5-FU/LV改善无病生存期。
医师在开具处方使用希罗达单药对Dukes'C期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见[临床试验]部分内容）。

结直肠癌：
当转移性结直肠癌患者首选单用氟嘧啶类药物治疗时，希罗达可用作一线化疗。希罗达与其他药物联合化疗时，生存期优于5-FU/LV单药化疗。目前尚无证据证实希罗达单药化疗的生存期优势。有关希罗达在联合化疗中取代5-FU/LV的安全性以及生存期优势还需进一步研究。

乳腺癌：
乳腺癌联合化疗：希罗达可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。
乳腺癌单药化疗：希罗达亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。
耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。

胃癌：
希罗达适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。

【型号与规格】
双凸、长方形、桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有XELODA字样，另一面有500字样。

【用法与用量】
希罗达的推荐剂量为1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日总剂量2500mg/m2），治疗2周后停药1周，3周为一个疗程。

希罗达片剂应在餐后30分钟内用水吞服。在与多西紫杉醇联合使用时，希罗达的推荐剂量为1250mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周，与之联用的多西紫杉醇推荐剂量为75mg/m2，每3周1次，静脉滴注1小时。

根据多西紫杉醇的说明书，在对接受希罗达和多西紫杉醇联合化疗的患者使用多西紫杉醇前，应常规应用一些化疗辅助药物。

下表列出了按体表面积计算的希罗达每日总剂量和每个剂量需要服用的药片数量。

当用于Dukes'C期结肠癌患者的辅助治疗时，推荐治疗时间为6个月，即希罗达1250mg/m2，每日2次口服，治疗2周后停药1周，以3周为一个疗程，共计8个疗程（24周）。

【临床研究】
目前尚无足够多的研究评价希罗达的致癌性。希罗达在体外不引起细菌（Ames试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠V79/HPRT基因突变分析）突变。希罗达在体外对人外周血淋巴细胞有致断裂作用，而在小鼠骨髓活体内（微核试验）却无致断裂作用。氟尿嘧啶引起细菌和酵母的突变，还在小鼠体内的微核试验中引起染色体异常。

在小鼠的生育能力和总繁殖表现的研究中，口服希罗达760mg/kg/天扰乱了发情期并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此剂量下无胚胎存活。发情期的扰乱是可逆的。该剂量在这个试验中引起了雄性的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。单独的药代动力学研究显示，对应于小鼠该5'-DFURAUC值的剂量大约是患者每日建议剂量的0.7倍。

【注意事项】
腹泻：希罗达可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在适当的情况下，应及早开始使用标淮止泻治疗药物（如洛派丁胺）。必要时需降低给药剂量。

脱水：必须预防脱水，并且在脱水出现时及时纠正。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻时早期即可出现脱水。当出现2级(或以上)脱水症状时，必须立即停止希罗达的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始希罗达治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必要的。

已观察到的希罗达的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史的患者中这些不良事件可能更常见。

既往有因二氢嘧啶脱氢酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相关的罕见、难以预料的严重毒性（例如口腔炎症、腹泻、嗜中性粒细胞减少症和神经毒性）发生。因此无法排除DPD水平降低与5-氟尿嘧啶潜在致死性毒性效应增强之间存在关联的可能。

希罗达可引起手足综合征（手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑），一种皮肤毒性。转移性肿瘤患者接受希罗达单药治疗，手足综合征出现的中位时间为79天（范围从11-360天），严重程度为1-3级。

1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适。2级手足综合征定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适。3级手足综合征定义为手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。

出现2或3级手足综合征时应暂停使用希罗达，直至恢复正常或严重程度降至1级。出现3级手足综合征后，再次使用希罗达时应减低剂量。希罗达与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素B6（吡哆醇）改善症状或二级预防，原因是有报道维生素B6可能降低顺铂的疗效。

希罗达可引起高胆红素血症。如果药物相关的胆红素升高>3.0xULN或肝转氨酶（ALT，AST）升高>2.5xULN，应立即暂停使用希罗达。当胆红素降低至≤3.0xULN或者肝转氨酶≤2.5xULN，可恢复使用希罗达。

一项药物相互作用研究显示，希罗达与单剂量华法林联合给药时，S-华法林的平均AUC显著增加（+57%）。研究结果提示该相互作用可能是由于希罗达对细胞色素P450-2C9同工酶系统的抑制作用。

对使用希罗达同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应密切监测其抗凝反应（INR或PT），并相应调整抗凝剂的剂量。应严密监测希罗达治疗的毒性反应。大多数不良反应是可逆的，虽然剂量可能需要限制或降低，但无需终止用药。

肾功能损害：希罗达应用于肾功能损害患者时须谨慎。同5-氟尿嘧啶一样，中度肾功能损害患者（肌酐清除率为30-50mL/min[Cockroft和Gault]）治疗相关3或4级不良反应事件的发生率较高。

对中度肾功能损害患者（肌酐清除率为30-50mL/min[Cockroft和Gault]），建议希罗达的起始给药剂量减为标淮剂量的75％。这一剂量调整建议即适用于希罗达单药治疗，也适用于希罗达联合治疗。如患者出现2-4级不良事件，应严密监测并立即暂停给药，随后的剂量调整可参考相应的剂量调整表格。

肝功能损害：希罗达用于肝功能损害患者时应密切监测。非肝转移引起的肝损伤或严重肝损伤对希罗达体内分布的影响尚不明确

【不良反应及禁忌】
消化系统：最常见的不良反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、胃炎等。严重的(3-4级)不良反应相对少见。

皮肤：在几乎一半使用的病人中发生手足综合症：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。

一般不良反应：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的不良反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。

已知对希罗达或其任何成分过敏者禁用。

既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用希罗达。

同其他氟尿嘧啶药物一样，希罗达禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者。

希罗达不应与索立夫定或其类似物（如臭夫定）同时给药。

希罗达禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于30mL/分）。

联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。

对顺铂的禁忌症同样适用于希罗达和顺铂联合治疗。

【孕妇用药】
孕妇和哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】
希罗达对18岁以下患者的安全性和疗效尚未证实。

【药品相互作用】
香豆素类抗凝剂：在使用希罗达并伴随华法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物类抗凝剂治疗的患者中，已有凝血指标改变和/或出血的报道。这些情况发生于希罗达治疗后数天至数月内，一些患者出现在希罗达停用1个月内。在一项药物相互作用的研究中，单次服用20mg华法林后给予希罗达治疗，S-华法林的平均AUC增加57%，INR增加91%。对使用希罗达同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应常规监测其抗凝参数（INR或PT），并相应调整抗凝剂的剂量。

细胞色素P-4502C9底物： 希罗达与其他已知经细胞色素P-4502C9代谢药物间的相互作用尚未进行正式研究。希罗达应慎与此类药物同用。

苯妥英： 据报道，希罗达和苯妥英同时服用会增加苯妥英的血浆浓度。尚未进行希罗达与苯妥英药物相互作用的正式研究，但推测相互作用的机制可能为希罗达抑制CYP2C9同工酶（见香豆素类抗凝剂）。对使用希罗达同时服用苯妥英的患者，应常规监测苯妥英的血浆浓度。

药物-食物相互作用： 在所有的临床试验中都指导患者在餐后30分钟内服用希罗达。现有的安全性和疗效资料都是基于与食物一同服用，因此建议希罗达与食物一同服用。

制酸剂： 在恶性肿瘤患者中研究了1种含氢氧化铝和氢氧化镁的制酸剂（Maalox）对希罗达药代动力学的影响。希罗达及其1种代谢产物（5'-DFCR）的血浆浓度轻微增加；对3种主要代谢产物（5'-DFUR、5-FU和FBAL）没有影响。

甲酰四氢叶酸（亚叶酸）： 在恶性肿瘤患者中研究了甲酰四氢叶酸对希罗达药代动力学的影响，结果显示其对希罗达及其代谢产物的药代动力学无影响。但甲酰四氢叶酸对希罗达的药效学有影响，且可能增加希罗达的毒性。

索夫立定及其类似物： 文献显示，由于索夫立定对二氢嘧啶脱氢酶的抑制作用，索夫立定与5-氟尿嘧啶药物间存在显著的临床相互作用。这种相互作用导致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，希罗达不应与索夫立定及其类似物（如臭夫定）同时给药。

奥沙利铂： 奥沙利铂与卡倍他滨联合用药时（伴有或不伴有贝伐单抗），卡倍他滨或其代谢物，游离铂或总铂的暴露量无临床上显著差异。
贝伐单抗：贝伐单抗对卡倍他滨或其代谢物的药代动力学参数无显著临床意义的影响。

【贮藏】
25°C密闭保存，15-30°C之间亦可接受。

【生产厂家】
罗氏制药有限公司