赫赛汀（Herceptin,Trastuzumab Injection）

【功能与主治】
本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。 乳腺癌辅助治疗： 本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。

【型号与规格】 性状：本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440 mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL。 溶剂 ：灭菌注射用水，含1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。 赋形剂 ：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。

【用法与用量】 作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。 初次负荷剂量 ：建议初次负荷量为4 mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。 维持剂量 ：建议每周用量为2 mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。 请勿静推或静脉冲入。

【临床研究】 曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区。 人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。 HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。 研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。HER2的过度表达可通过以下方法诊断：对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，组织或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。 曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。

【注意事项】 心肌病 曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心衰、心肌病、和心源性死亡，也可引起症状性左心室射血分数(LVEF)降低。同未接受曲妥珠单抗的患者相比，接受曲妥珠单抗单药或联合用药的患者的症状性心功能不全发生率要高出4−6倍。曲妥珠单抗与蒽环类抗生素联用时症状性心功能不全绝对发生率最高。 LVEF相对治疗前绝对降低≥16%或者LVEF低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗[见用法用量]。没有对发生曲妥珠单抗诱导的左心室功能不全的患者持续使用或停药后恢复曲妥珠单抗治疗的安全性进行研究。

心功能监测 给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或MUGA(放射性心血管造影)扫描检查测定LVEF值。在临床试验中，按下述时间安排进行心功能监测： 1. 开始曲妥珠单抗治疗前测量LVEF基线值。 2. 曲妥珠单抗治疗期间每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次。 3. 曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量。 4. 曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后，每4周进行一次LVEF测量[见用法用量]。 在研究1中，16%(136/844)的患者由于心功能不全或严重的LVEF(左室射血分数)下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。 在研究3中，有2.6%(44/1678例)的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在32位接受辅助化疗出现CHF的患者中(研究1、2)，1位患者死于心肌病，所有其他患者在后来的随访中接受了心脏药物治疗。生存病人继续药物治疗，约半数在末次随访时LVEF恢复正常(定义为≥50%)。曲妥珠单抗诱导的左室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗治疗的安全性还未被研究。

输注反应 输注反应包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛(某些病例在肿瘤部位)、头疼、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和衰弱(见不良反应)。在上市后报道中，有严重的和致死的输注反应报道。严重的反应包括支气管痉挛、过敏反应、血管性水肿、缺氧和严重的低血压，通常发生在刚开始输注过程中或之后。但是，发作和临床过程变化很大，包括渐进性恶化、最初改善而后恶化、或延迟的输注后事件并且临床迅速恶化。死亡病例发生在严重的输注反应后几小时甚至几天内。 所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者，曲妥珠单抗输注应该中断，同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生严重输注反应的患者应考虑永久停药。 目前没有关于鉴别在经历了严重的输注反应后还可以再次安全地接受曲妥珠单抗治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素。一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了严重的反应。

化疗诱导的中性粒细胞减少症加重 在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床研究中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中NCIC CTG3-4 级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。败血症死亡的发生率并没有显著提高(参见不良反应)。

肺毒性 曲妥珠单抗的应用可以导致严重、致死的肺毒性。肺毒性包括呼吸困难、肺炎、肺浸润、胸水、非心源性肺水肿、肺功能不全和缺氧、急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化。这些不良反应可因输注反应而发生(见注意事项)。肺部疾病伴有症状或肿瘤累及肺脏出现静息时呼吸困难的患者可能出现更严重的毒性。

HER2检测 检测HER2 蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的，因为只有HER2过表达的患者是被证明能从治疗中受益的。HER2 过度表达和HER2 基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作，包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照，可能会导致不可靠的结果。 一些经核准的商业检测可有助于接受曲妥珠单抗治疗患者的选择。这些方法包括HercepTestTM、Pathway®HER-2/neu(IHC 检测)、PathVysion® 和 HER2FISH pharmDxTM(FISH 检测)。使用者应该查询特殊试剂盒包装中的说明，了解有关每一检测的验证和操作方法。 检验精确性(特别是IHC 方法)的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系(FISH 方法)的限制，使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗治疗的潜在受益不可取。FISH阴性结果不能排除HER2 过度表达和从曲妥珠单抗治疗中潜在受益的可能。

HER2 蛋白过度表达的检测方法 可通过IHC 方法检测HER2 蛋白来确定HER2 蛋白是否过度表达。做为被批准的IHC 检测方法，HercepTest®使用独立于曲妥珠单抗临床研究的转移性乳腺癌妇女的肿瘤标本，经评估与CTA(临床研究检测)效果一致。数据见HerceptTest®说明书。

HER2 基因扩增的检测方法 HER2 蛋白高表达和基因扩增高度相关，因此应用FISH 检测基因扩增可筛选适合曲妥珠单抗治疗的患者。一项经批准的进行这一检测的方法——PathVysion®，对转移性乳腺癌临床研究中(研究4 和5)收集的患者筛选中获得的CTA 2+或3+的肿瘤标本进行了探索性、回顾性的评估。

【不良反应及禁忌】 所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或与化疗药（蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺或紫杉醇）合用。 单独使用曲妥珠单抗：有HER2过度表达的转移癌患者，已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。 213例患者，下列不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 5% ： 整体 ：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。 心血管：血管扩张。 消化 ：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。 代谢 ：周围水肿，水肿。 肌肉骨骼 ：关节痛，肌肉疼痛。 神经系统 ：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。 呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。 皮肤 ：瘙痒，皮疹。 输液相关症状 ：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。 心脏毒性 ：临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级III / IV）的发生率为5%。 血液毒性 ：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。WHO分级III级的白细胞减少，血小板减少和贫血的发生率<1%。未见WHO IV级的血液学毒性反应。 肝肾毒性 ：在单独使用本药治疗的患者中观察到有12%发生了WHO III或IV级肝毒性反应，60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHO III或IV级肾毒性反应。 腹泻 ：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻。 曲妥珠单抗与其它化疗药合用 两种化疗方案加或不加赫赛汀被用于HER2过度表达的转移乳腺癌患者，他们以前均未接受过针对转移灶的治疗。一种蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺（AC）；或紫杉醇，两种化疗方案的不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 10%，且本药加化疗组明显高于单用化疗组的不良反应（P≤ (smaller than or equal to) 0.05），见下表 ： 心脏毒性 ：临床实验中观察到本药治疗的患者中有心功能不全的表现。 在随机临床试验中，中至重度的心功能不全（NYHA III/IV级）的发生率在本药加一种蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺治疗的患者中为16%，而用蒽环类/环磷酰胺合用不加赫赛汀治疗的患者中发生率仅为3%。 中至重度的心功能不全（NYHA III/IV级）的发生率在用赫赛汀加紫杉醇治疗患者中为2%，而紫杉醇单药组为1%。 血液毒性 ：WHO III或IV级血液毒性在用赫赛汀加蒽环类药物和环磷酰胺治疗组患者中的发生率为63%，蒽环/环磷酰胺合用治疗组为62%。

WHO III或IV级血液毒性在赫赛汀和紫杉醇合用组的发生率比仅紫杉醇组高（34%对21%）。这一结果很可能是由于赫赛汀+紫杉醇组肿瘤进展时间比紫杉醇单药组长，导致该组病人接受更高总剂量的紫杉醇）。 肝肾毒性 ：WHO III或IV级肝毒性在赫赛汀加蒽环类药加环磷酰胺治疗组患者中的发生率为6%，而蒽环类药/环磷酰胺联合不加赫赛汀组的发生率为8%，未见WHO III或IV级肾毒性反应。 WHO III或IV级肝毒性在赫赛汀加紫杉醇治疗组的发生率低于单用紫杉醇组（7%比15%）。未见WHO III或IV级肾毒性反应。 腹泻 ：一般轻至中度，其发生率在赫赛汀加化疗药组（一种蒽环类药加环磷酰胺或紫杉醇）比单用化疗药组高。 感染 ：一般为轻度、临床症状很少的上呼吸道感染或导管感染，其发生率在赫赛汀加化疗药组（一种蒽环加环磷酰胺或紫杉醇）比单用化疗药组高。 严重不良反应 ：在这两个关键的临床试验中，在使用赫赛汀单独治疗或赫赛汀与化疗药合用（一种蒽环[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺，或紫杉醇）治疗的患者中至少发生过1次。 整体 ：过敏反应，过敏样反应，腹水，恶性肿瘤，蜂窝织炎，粘膜疾病，不能评价的反应，脓毒症，猝死。 心血管：房颤，心肌病，深部血栓性静脉炎，心力衰竭，肺栓塞，血栓形成。 消化 ：吞咽困难，食道溃疡，呕血，肝炎，肝功能衰竭，肝肿大，回肠、小肠梗阻，黄疸，肝损害，肝触痛。 血液和淋巴 ：急性白血病，贫血，骨髓抑制，髓系细胞成熟障碍，全血细胞减少。 代谢 ：高钙血症，高血糖。 肌肉骨骼 ：骨坏死，骨折。 精神 ：焦虑，精神错乱，惊厥，神经病变，思维异常。 呼吸 ：窒息，哮喘，肺疾病，气胸，胸腔积液，肺炎。 泌尿生殖 ：急性肾功能衰竭，肾积水。 特殊感官 ：耳聋，视网膜动脉阻塞。

【禁忌】
对曲妥珠单抗或其它成分过敏的患者禁止使用。

【孕妇用药】
致畸作用：D级 孕妇 妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗。 曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少。这些妇女患者中，有一半患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。 对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕龄按照社区卫生标准进行胎儿试验。静脉补液有助于改善其它化疗药物治疗后发生的羊水过少，但静脉补液对曲妥珠单抗治疗时发生的羊水过少的疗效尚不肯定。 生殖研究在Cynomolgus猴子中进行，当剂量给至人每周维持剂量(2mg/kg)的25倍时，未见对胎儿有害。然而，HER2蛋白在很多胚胎组织包括心脏和神经组织中高表达;在缺乏HER2的怀孕小鼠中发生怀孕早期胚胎死亡。在猴子中，妊娠早期(孕龄20-50天)和晚期(孕龄120-150天)观察到曲妥珠单抗胎盘转移。 目前还不知道孕妇使用曲妥珠单抗治疗是否对生育能力或者对胎儿有损害。动物生殖研究结果显示没有证据表明曲妥珠单抗对生殖能力或者胎儿有损害。 哺乳期妇女 尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，但人IgG可分泌到人乳汁中。已发表的相关资料表明：乳汁中的抗体不能大量进入到新生儿或胎儿体循环中。对哺乳期短尾猴给予12.5倍人类周剂量(2mg/kg)的曲妥珠单抗后，母短尾猴乳汁曲妥珠单抗阳性。血清曲妥珠单抗阳性的猴仔在出生后3个月内的生长发育过程中没有发生任何不良反应;但是，动物乳汁中曲妥珠单抗水平并不能准确反映人乳汁中的曲妥珠单抗水平。 由于，许多药物能分泌到人乳汁且曲妥珠单抗有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，因此，应根据曲妥珠单抗的半衰期和对母体的重要性两方面来决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗治疗。 致癌作用、突变、对生育的损害 未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。 在标准Ames细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到118mg/kg的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据。 生育研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量2mg/kg的25倍，未发现生育受损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。

【儿童用药】
小于18岁患者使用本药的安全性和疗效尚未确立。

【药品相互作用】
在临床研究中，曲妥珠单抗与紫杉醇联用时，曲妥珠单抗血清浓度相对基线升高1.5倍。 在药物相互作用研究中，与曲妥珠单抗联用时，多西紫杉醇和紫杉醇的药代动力学没有发生改变。

【生产厂家】
美国罗氏制药公司（Roche）