多吉美Sorafenib甲苯磺酸索拉非尼片

【Function and indications】
治疗不能手术的晚期肾细胞癌。
治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。
目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确多吉美相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。

【型号与规格】
200mg*60片/盒

【用法与用量】
The medication is not affected by eating (take on an empty stomach or with a low-fat or medium-fat diet).
Recommended dose: The recommended dose of sorafenib is 0.4 g each time (2 x 0.2 g), twice a day, taken on an empty stomach or with a low-fat or medium-fat diet.
Treatment duration: Treatment should be continued until the patient is unable to benefit clinically or develops intolerable toxic reactions.
Dose Adjustment and Special Instructions for Use: Management of suspected adverse reactions includes interruption or reduction of sorafenib dose, if necessary, sorafenib dose reduced to 0.4 g once daily or every other day.
The following are recommendations for dose adjustments based on skin toxicity:
Grade 1 skin adverse reactions: numbness, hypoesthesia, paresthesia, tingling, painless swelling, erythema or discomfort in the hands and feet that does not affect daily activities (occurring at any time) – Continue to use Nexavar and give topical treatment to eliminate symptoms.
Grade 2 skin adverse reactions: painful erythema and swelling of the hands and feet, and/or discomfort in the hands and feet that affects daily life (first occurrence) – Continue to use Nexavar and give topical treatment to eliminate symptoms. If symptoms do not improve within 7 days, or occur for the second or third time: Interrupt Nexavar treatment until toxicity resolves to Grade 0-1. When restarting Nexavar treatment, reduce to a single dose (0.4 g daily or 0.4 g every other day). Fourth occurrence of grade 2 skin adverse reactions: Discontinue NEXAVAR.
Grade 3 skin adverse reactions: Moist desquamation, ulceration, blistering of the hands and feet, pain, or severe hand and foot discomfort that prevents the patient from working and normal life (first or second occurrence) – Interrupt NEXAVAR treatment until toxicity resolves to grade 0-1. When NEXAVAR treatment is restarted, reduce to a single dose (0.4 g daily or 0.4 g every other day). Third occurrence of grade 3 skin adverse reactions: Discontinue NEXAVAR treatment.
Patients with hepatic impairment: No dose adjustment is required for patients with mild to moderate hepatic impairment (Child-pugh A and B). Sorafenib has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-pugh C).
【用法与用量】 服药不受进食影响 (空腹或伴低脂、中脂饮食服用。). 推荐剂量 ：推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4 g（2 x 0.2 g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。 治疗时间 ：应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。 剂量调整及特殊使用说明 ：对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量减为每日1次或隔日1次，每次0.4 g。 以下列出了根据皮肤毒性做相应的剂量调整的建议 ： 1级皮肤不良反应 ：麻痹，感觉迟钝，感觉异常，麻木感，无痛肿胀，手足红斑或不适但不影响日常活动（任何时间出现） - 继续使用多吉美，同时给予局部治疗以消除症状。 2级皮肤不良反应 ：伴疼痛的手足红斑和肿胀，和/或影响日常生活的手足不适（首次出现） - 继续使用多吉美，同时给予局部治疗以消除症状。7天之内如果症状没有改善，或第二次、第三次出现 ：中断多吉美治疗直到毒性缓解至0-1级。当重新开始多吉美治疗时，减少至单剂量（每日0.4 g或隔日0.4 g）。2级皮肤不良反应第四次出现 ：终止多吉美治疗。 3级皮肤不良反应 ：润性脱屑，溃疡，手足起疱、疼痛或导致患者不能工作和正常生活的严重手足不适（第一次或第二次出现） - 中断多吉美治疗直到毒性缓解至0-1级。当重新开始多吉美治疗时，减少至单剂量（每日0.4 g或隔日0.4 g）。3级皮肤不良反应第三次出现 ：终止多吉美治疗。 肝损害患者 ：轻度到中度肝损害患者（Child-pugh A和B）无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者（Child-pugh C）应用索拉非尼的研究。 肾损害患者 ：轻度到中度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害或进行透析的患者应用索拉非尼的研究。对于可能有肾损害危险的患者，建议对其体液平衡和电解质平衡进行监测。

【临床研究】
试验100391是一项随机、不连续的II期临床研究，以出现了转移的恶性肿瘤的患者为研究对象，其中包括肾细胞癌（RCC）的患者。试验的主要终点是随机后（N=65）24周时无肿瘤进展的患者在全部患者中所占的比例。
试验的结果表明，索拉非尼组的pFS（163天）显著高于安慰剂组（41天），差异具统计学意义（p=0.0001，HR=0.29），索拉非尼组的无肿瘤进展比例（50%）显著高于安慰剂组（18%）。
试验11515是一个在日本开展的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾癌的II期临床研究。主要目的是观察索拉非尼0.4g，每日2次给药的安全性、有效性以及药代动力学特征。
结果：试验中的16名患者为“部分缓解”（pR）缓解率为12.4%；研究者评价有19名患者为“部分缓解”（pR），缓解率为14.7%。基于研究者的评价，中位无进展生存期（pFS）是224天。

【注意事项】
多吉美必须在有使用经验的医生指导下服用。
目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确多吉美相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。
妊娠 ：育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期应避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。
在动物实验中已经发现索拉非尼有致畸性和胚胎-胎儿毒性（包括流产危险增加、发育障碍），并且这些危害作用在明显低于临床剂量时即出现。基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验结果，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。
哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。
皮肤毒性 ：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1-2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。
高血压 ：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。药物相关的高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应常规监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。
出血 ：服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。
华法林 ：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。
伤口愈合并发症 ：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行专门的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。
心肌缺血和/或心肌梗死 ：在试验11213中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%）。在试验100554中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%，在安慰剂组的发生率为1.7%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。
胃肠道穿孔 ：胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止多吉美治疗。
肝损害 ：没有重度肝损害患者（Child-pugh C级）服用索拉非尼的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。
药物-药物相互作用 ：
UGT1A1 途径 ：建议索拉非尼和通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康）联合应用时，需谨慎。
多烯紫杉醇 ：既往研究结果显示，多烯紫杉醇（75 mg/m2 或100 mg/m2 ）与索拉非尼（0.2 g或0.4 g，每日2次给药）联合应用时（索拉非尼在多烯紫杉醇用药时停用3天），可导致多烯紫杉醇的AUC增加36-80%。建议多吉美与多烯紫杉醇联合应用时，需谨慎。
对驾驶和机器操作的影响 ：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。没有证据显示索拉非尼会影响驾驶和机器操作能力。

【不良反应及禁忌】
欧美关键性的支持多吉美上市的临床研究的安全性数据 ：常见的不良反应有腹泻，皮疹，脱发和手足皮肤反应（国际医学用语词典（MedDRA）对应为手足感觉不良综合征）。
下面列出了多个临床试验中根据不同系统器官（MedDRA）和发生频率报告的药物相关的不良事件（按照欧洲药品管理局（EMEA）人用药品委员会（CHMp）关于药品说明书的指导原则）。发生率定义为 ：很常见（>1/10)，常见（>1/100，1/1000，<1/100）。
在每个发生率组，不良反应按严重程度降序排列。
传染和感染 ：不常见毛囊炎、感染。
血液和淋巴系统异常 ：很常见淋巴细胞减少，常见白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少。
免疫系统异常 ：不常见超敏反应（包括皮肤反应和荨麻疹）。
内分泌异常 ：不常见甲状腺机能减退。
营养代谢异常 ：不常见低磷血症，常见厌食，不常见低钠血症、脱水。
精神症状 ：常见抑郁。
神经系统异常 ：常见外周感觉神经病变，不常见可逆性后部脑白质病*。
耳和迷路 ：常见耳鸣。
心脏 ：不常见心肌缺血和心肌梗死*、充血性心力衰竭*。
血管异常 ：很常见出血（包括胃肠道出血*、呼吸道出血* 及脑出血*）、高血压，不常见高血压危象*。
呼吸、胸和纵隔 ：常见声嘶，不常见鼻溢。
胃肠道系统异常 ：很常见腹泻、恶心、呕吐，常见便秘、口腔炎（包括口干和舌痛）、消化不良、吞咽困难，不常见胃食管返流、胰腺炎、胃炎、胃肠道穿孔*。
肝胆系统异常 ：不常见胆红素升高和黄疸
皮肤和皮下组织异常 ：很常见皮疹、脱发、手足皮肤反应（MedDRA收录为“手足感觉不良综合征”）、瘙痒、红斑，常见皮肤干燥、剥落性皮炎、痤疮、脱屑，不常见湿疹、多形性红斑、角化棘皮瘤/皮肤鳞状上皮细胞癌。 骨骼肌肉，结缔组织和骨 ：常见关节痛、肌痛。
生殖系统和乳房 ：常见勃起机能障碍，不常见男性乳房发育。
全身状况 ：很常见乏力、疼痛（包括口痛，腹痛，骨痛、头痛和癌痛），常见虚弱、发热、流行性感冒症状。
实验室检查 ：很常见淀粉酶升高、脂肪酶升高，常见体重减轻、转氨酶短暂瞬间升高，不常见碱性磷酸酶短暂升高，凝血时间国际标准化比值（INR）异常，凝血酶原异常。
实验室检查 ：很常见淀粉酶升高、脂肪酶升高，常见体重减轻、转氨酶短暂瞬间升高，不常见碱性磷酸酶短暂升高，凝血时间国际标准化比值（INR）异常，凝血酶原异常。
* 可危及患者生命或导致患者死亡的事件。此类事件不常见。
一项包括638名接受索拉非尼治疗患者（包括202名肾细胞癌患者，137名肝细胞癌患者和299名其他癌症患者）的II期临床研究中，常见的药物相关的不良事件是皮疹（38％），腹泻（37％），手足皮肤反应（35％）和乏力（33％）。在接受索拉非尼治疗的患者中，CTCAE（2.0版）3级和4级的药物相关的不良事件发生率分别为37％和3％。

【禁忌】
对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

【孕妇用药】
妊娠 ：尚无妊娠期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。
育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼，应告知患者药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才应用于妊娠妇女。
育龄妇女 ：动物试验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少2周内应采用足够的避孕措施
哺乳 ：目前尚未知索拉非尼是否通过人类乳汁分泌。动物试验表明索拉非尼和/或其代谢产物可分泌到乳汁中。由于很多药物从乳汁中分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用尚为研究，因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。
生殖能力 ：动物试验结果表明索拉非尼损害男性和女性的生殖能力。

【儿童用药】
尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性有效性资料。

【药品相互作用】 CYp 3A4诱导剂 ： 利福平与索拉非尼持续联合应用可导致索拉非尼的AUC平均减少37%。其他CYp3A4诱导剂如贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松等可能加快索拉非尼的代谢，因而降低索拉非尼的药物浓度。 CYp 3A4抑制剂 ： 酮康唑是CYp 3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日1次连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50 mg，索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYp 3A4抑制剂影响索拉非尼代谢的可能性很小。 CYp 2C9底物 ： 华法林是CYp 2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比，索拉非尼合用华法林的患者的平均pT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。 CYp同工酶选择性底物 ： 咪达唑仑、右美沙芬和奥美拉唑分别为细胞色素CYp 3A4、CYp 2D6和CYp 2C19的底物。索拉非尼与上述3种药物联合应用不会改变它们的暴露量。这表明对于这些细胞色素p450的同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导剂。 和其他抗肿瘤药物的相互作用 ：

临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行联用，包括吉西他滨，奥沙利铂，阿毒素和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。 紫杉醇（225 mg/m2 ）及卡铂（AUC=6）伴随多吉美（每日2次，每次0.1 g，0.2 g或0.4 g）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用多吉美3天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。 索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢产物SN-38通过UGT1A1酶途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67-120%，同时伊立替康的AUC值升高26-42%。与此相关的临床意义尚未知。 多烯紫杉醇（75 mg/m2 或100 mg/m2 ，每21天一次）与索拉非尼（在21天的治疗周期中，从第2-19天，0.2 g或0.4 g，每日2次给药）联合应用时（索拉非尼在多烯紫杉醇用药时停用3天），可导致多烯紫杉醇的AUC增加36-80%，Cmax提高16-32%。建议多吉美与多烯紫杉醇联合应用时，需谨慎。

【贮藏】
低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方

【生产厂家】
德国拜耳先灵医药