Xgeva(denosumab狄迪诺塞麦)

1.药品名称

XGEVA120毫克注射液

2.狄迪诺塞麦定性和定量组成

每瓶1.7mg含120mgdenosumab（70mg/mL）。

denosumab是通过重组DNA技术在哺乳动物细胞系（中国仓鼠卵巢细胞）中产生的人单克隆IgG2抗体。

赋形剂与已知的效果

每1.7mL溶液含有78mg山梨糖醇（E420）。

有关辅料的完整列表，请参阅第6.1节。

3.药物形式

注射液（注射液）。

透明，无色至微黄色溶液，可能含有微量的半透明白色蛋白质颗粒。

4.临床详情

4.1治疗适应症

在实体瘤骨转移的成人中预防骨骼相关事件（病理性骨折，放射至骨，脊髓压迫或骨外科手术）。

治疗骨不能切除的骨巨细胞瘤或手术切除可能导致严重发病的骨骼成熟青少年。

4.2管理的体系和方法

XGEVA应由医疗专业人员负责管理。

剂量学

除非存在高钙血症，否则所有患者每日补充至少500mg钙和400IU维生素D（见第4.4节）。

接受XGEVA治疗的患者应该获得包装小册子和患者提醒卡。

预防实体瘤骨转移成人骨骼相关事件

推荐剂量为120mg，每4周一次皮下注射，一次大腿，腹部或上臂。

骨巨细胞瘤

在治疗第一个月的第8和15天，XGEVA的推荐剂量为120mg，每4周一次，单次皮下注射到大腿，腹部或上臂，另有120mg剂量。

根据研究方案，II期研究中完全切除骨巨细胞瘤的患者在手术后接受了6个月的治疗。

骨巨细胞瘤患者应定期评估，以确定是否继续从治疗中获益。对于XGEVA控制疾病的患者，尚未评估中断或停止治疗的效果，但这些患者的有限数据并不表示治疗结束时的反弹效应。

肾功能不全

肾功能不全的患者不需要调整剂量（见第4.4节关于钙监测的建议，4.8和5.2）。

肝损伤

尚未研究denosumab的安全性和有效性（见5.2节）。

老年患者（年龄大于等于65岁）

老年患者无需调整剂量（见5.2节）。

小儿人口

XGEVA的安全性和有效性尚未在除骨骼成熟青少年骨巨细胞瘤以外的儿科患者（年龄<18岁）中确定。

XGEVA不推荐用于除骨骼成熟青少年骨巨细胞瘤以外的儿科患者（年龄<18岁）（见4.4节）。

骨巨细胞瘤骨骼发育成熟的青少年的治疗是不能切除或者手术切除是可能导致严重的并发症：该剂量学的是一样的成年人。

在动物研究中RANK/RANK配体（RANKL）的抑制已经与抑制骨生长和缺乏牙齿萌出相联系，并且这些变化在停止RANKL抑制时是部分可逆的（参见5.3节）。

施用方法

用于皮下使用。

有关使用，处理和处置的说明，请参阅第6.6节。

4.3禁忌症

对6.1节列出的活性物质或任何赋形剂过敏。严重的，未经治疗的低钙血症（见第4.4节）。

牙齿或口腔手术未愈合的病变。

4.4特别警告和使用注意事项

钙和维生素D的补充

所有患者都需要补充钙和维生素D，除非存在高钙血症（见4.2节）。

低钙血症

在开始用XGEVA治疗之前，必须纠正原有的低钙血症。在XGEVA治疗过程中，任何时候都可能发生低钙血症。（i）在XGEVA初始剂量之前，（ii）初始剂量后两周内，（iii）怀疑有低钙血症症状的发生（见症状节4.8）。在有低钙血症危险因素的患者的治疗过程中，或者根据患者的临床情况另外指出，应考虑额外监测钙水平。

应鼓励患者报告低钙血症的症状。如果在接受XGEVA时发生低钙血症，可能需要额外的钙补充剂和额外的监测。

在上市后环境中，有报道称严重症状性低钙血症（包括致死性病例）（见第4.8节），大多数病例发生在开始治疗的第一周，但可以晚些时候发生。

肾功能不全

严重肾损害（肌酐清除率<30mL/min）或接受透析的患者发生低钙血症的风险更高。发生低钙血症和伴随甲状旁腺激素升高的风险随肾脏受损程度的增加而增加。定期监测钙水平在这些患者中尤其重要。

下巴骨坏死（ONJ）

接受XGEVA的患者通常报告ONJ（见第4.8节）。

口腔开放性软组织病变未愈合的患者应延迟治疗/新的治疗过程。在使用denosumab治疗之前，建议进行预防性牙科的牙科检查并进行个体益处风险评估。

评估患者发展ONJ的风险时，应考虑以下风险因素：

抑制骨吸收的药物的效力（高度有效化合物的高风险），给药途径（肠胃外给药的高风险）和累积剂量的骨吸收疗法。

癌症，合并症（如贫血，凝血，感染），吸烟。

伴随疗法：皮质激素，化疗，血管生成抑制剂，放疗至头和脖子。

口腔卫生差，牙周病，假牙配戴不当，原有牙科疾病，侵入性牙科手术（例如拔牙）。

应鼓励所有患者保持良好的口腔卫生，接受常规牙齿检查，并立即报告任何口腔症状，如牙科移动，疼痛或肿胀，或在用denosumab治疗期间的溃疡或出血不愈合。在治疗的同时，侵入性牙科手术应该经过仔细的考虑后才能进行，并应尽量避免接近XGEVA给药。

开发ONJ的患者的管理计划应该由主治医生和在ONJ拥有专业知识的牙医或口腔外科医生紧密合作设立。应该考虑暂时中断XGEVA治疗，直到条件解决，并尽可能减轻贡献的风险因素。

外耳道骨坏死

已经报道denosumab的外耳道骨坏死。外耳道骨坏死的可能危险因素包括使用类固醇和化疗和/或局部危险因素，如感染或创伤。接受denosumab治疗的患者应考虑外耳道坏死的可能性，这些患者出现耳部症状，包括慢性耳部感染。

股骨非典型骨折

接受denosumab治疗的患者有非典型股骨骨折的报道（见4.8节）。非典型股骨骨折可能发生在股骨转子下和骨干部位，很少或没有创伤。特定的放射学检查结果表征这些事件。非典型股骨骨折也有报道，在某些合并症（如维生素D缺乏，类风湿性关节炎，低磷酸酯血症）和使用某些药物（如双磷酸盐，糖皮质激素，质子泵抑制剂）的患者中。这些事件也发生在没有抗吸收治疗的情况下。与双膦酸盐相关的类似骨折报道通常是双侧的;因此应在接受denosumab治疗的股骨干骨折患者中检查对侧股骨。对疑似非典型性股骨骨折的患者停用XGEVA治疗，应视为基于个体益处风险评估对患者进行评估。在denosumab治疗期间，应建议患者报告新的或异常的大腿，髋部或腹股沟疼痛。出现此类症状的患者应评估不完全性股骨骨折。

骨骼增长的病人

XGEVA不推荐用于骨骼增长患者（见第4.2节）。在XGEVA治疗的患者中，临床上有显着的高钙血症报告，在治疗中断后的几周到几个月内骨骼会长大。

其他

接受XGEVA治疗的患者不应与其他含denosumab的药物（骨质疏松症适应证）同时使用。

用XGEVA治疗的患者不应该与双膦酸盐同时治疗。

恶性骨或进展到转移性疾病的巨细胞瘤是一种罕见的事件和在患者骨巨细胞瘤的已知风险。应监测患者的恶性肿瘤放射学迹象，新的放射性透明度或骨质溶解。可用的临床数据并不意味着用XGEVA治疗的骨病患巨细胞瘤的恶性风险增加。

赋形剂的警告

这种药物含有山梨糖醇。罕见遗传性果糖不耐症患者不宜服用本品。

该药物含有少于1毫摩尔钠（23毫克）每120毫克，即基本上“不含钠”。

4.5与其他药品的互动和其他形式的互动

没有进行交互研究。

在临床试验中，XGEVA已经与标准的抗癌治疗联合使用，以及之前接受双膦酸盐治疗的受试者。通过伴随化疗和/或激素治疗或之前的静脉内双膦酸盐暴露，denosumab（肌酸酐调节的尿N-端肽，uNTx/Cr）的谷浓度和药效学没有临床相关的改变。

4.6生育能力，怀孕和哺乳期

妊娠

在孕妇中使用denosumab没有或有限的数据。动物研究表明有生殖毒性（见5.3节）。

不推荐将XGEVA用于孕妇和有生育潜力的妇女不使用避孕药具。建议妇女至少在怀孕期间不要怀孕

用XGEVA治疗5个月后。在怀孕的第二个和第三个孕期，XGEVA的任何影响可能会更大，因为随着妊娠的进展，单克隆抗体以线性方式被运送到胎盘，在妊娠末三个月转移的量最大。

哺乳

denosumab是否在人乳中排泄尚不清楚。新生儿/婴儿的风险不能排除。敲除小鼠研究表明怀孕期间RANKL的缺乏可能会干扰乳腺的成熟，导致产后泌乳受损（见5.3节）。决定是否戒除母乳喂养，或考虑到新生儿/婴儿母乳喂养的益处以及治疗对妇女的益处而放弃XGEVA治疗。

生育能力

没有关于denosumab对人类生育力影响的数据。动物研究并不表明对生育有直接或间接的有害影响（见第5.3节）。

4.7对驾驶和使用机器的能力的影响

XGEVA对驾车和使用机器的能力没有影响或可以忽略不计。

4.8不良影响

安全概要摘要
在所有批准的XGEVA适应症中，总体安全性是一致的。

在XGEVA给药后，通常报告有低钙血症，大部分在头2周内。低钙血症可以是严重的和有症状的（见第4.8节-选择不良反应的描述）。血钙的下降通常由补充钙和维生素D来适当管理。XGEVA最常见的不良反应是肌肉骨骼疼痛。在服用XGEVA的患者中观察到了颌骨骨坏死（见4.4节和4.8节-选择的不良反应描述）。

列出不良反应列表
下列公约已被用于不良反应的基础上发病率在三个III期，两个相II期临床研究和上市后经验的分类（见表1）：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），罕见（≥1/1,000至<1/100），罕见（≥1/10,000至<1/1000）（<1/10,000）。在任何频率分组和系统器官分类中，不良反应按照严重程度递减的顺序呈现。

表1：在晚期恶性肿瘤患者涉及骨或骨巨细胞瘤报告的不良反应
器官类别（MedDRA） 频率分类 副反应
免疫系统紊乱 罕见 药物过敏1
罕见 过敏反应1
代谢和营养障碍 常见 低钙血症1，2
常见 低磷血症
呼吸，胸部和纵隔疾病 多见 呼吸困难
胃肠疾病 多见 腹泻
常见 牙脱落
皮肤和皮下组织疾病 常见 多汗症
多见 肌肉骨骼疼痛1
常见 下巴骨坏死1
肌肉骨骼和结缔组织疾病罕见 非典型股骨骨折1
未知 外耳道骨坏死3,4
1参见章节选择的不良反应部分
2参见其他特殊人群一节
3见第4.4节
4典型反应

所选不良反应的描述

低钙血症

在涉及骨骼的晚期恶性肿瘤患者的三期III期主动对照临床试验中，XGEVA治疗的患者中有9.6％报告低钙血症，5.0％的患者接受唑来膦酸治疗。

2.5％XGEVA治疗组和1.2％唑来膦酸治疗组血清钙水平降低3级。0.6％的XGEVA治疗组和0.2％的唑来膦酸治疗组血清钙水平降低4级（见4.4节）。

在骨巨细胞瘤患者进行的两项II期单臂临床试验中，5.7％的患者报告有低钙血症。没有任何不良事件被认为是严重的。

在上市后的监察中，严重症状性低钙血症（包括致死性病例）已有报道，大多数病例发生在开始治疗的第一周。严重症状性低钙血症的临床表现包括QT间期延长，手足抽搐，癫痫发作和精神状态改变（包括昏迷）（见4.4节）。临床研究中低钙血症的症状包括感觉异常或肌肉僵硬，抽搐，痉挛和肌肉痉挛。

下巴骨坏死（ONJ）

在临床试验中，ONJ的发生率较高，暴露时间较长;停用XGEVA治疗后ONJ也被诊断出，大部分病例在最后一次给药后5个月内发生。有ONJ病史或颌骨骨髓炎病史，需要口腔手术的活动性牙齿或颌骨病症，未愈合的牙科/口腔手术或任何有计划的侵入性牙科手术的患者被排除在临床试验之外。

在接受骨治疗的晚期恶性肿瘤患者进行的三期III期主动对照临床试验的主要治疗阶段中，接受XGEVA治疗的患者（中位数为12.0个月;范围：0.1-40.5）和1.3％唑来膦酸治疗的患者。这些病例的临床特征在治疗组之间是相似的。在确认ONJ的受试者中，大多数（两个治疗组中的81％）具有拔牙史，口腔卫生差和/或使用牙科用具。大多数受试者正在接受或已接受化疗。

乳腺癌或前列腺癌患者的试验包括XGEVA延长治疗阶段（中位总体暴露时间14.9个月;范围：0.1-67.2）。

扩大治疗阶段期间，6.9％的乳腺癌和前列腺癌患者确诊为ONJ。

确诊ONJ的患者年调整总发生率在治疗的第一年为1.1％，第二年为3.7％，此后为每年4.6％。ONJ的中位时间为20.6个月（范围：4-53）。

骨巨细胞瘤患者进行的两期单臂临床试验显示，接受XGEVA治疗的患者中，接受ONJ治疗的患者中有2.3％（523人中有12人）（中位总暴露时间20.3个月;范围：0-83.4）。ONJ的患者年调整发生率在治疗的第一年为0.2％，在第二年为1.7％。ONJ的中位时间为19.4个月（范围：11-40）。根据暴露的持续时间，骨病人的巨细胞瘤数据不足以评估ONJ超过2年的风险。

在非转移性前列腺癌患者（没有显示XGEVA的患者群）的III期临床试验中，长达7年的接受治疗时间延长，确诊ONJ患者年调整发生率为1.1％治疗年，第二年3.0％，其后每年7.1％。

药物相关的过敏反应
在上市后环境中，接受XGEVA治疗的患者已经报告过敏反应事件，包括罕见的过敏反应事件。

股骨非典型骨折
在临床试验项目中，denosumab治疗患者很少发生非典型股骨骨折（见4.4节）。

肌肉骨骼疼痛
在上市后的环境中，接受XGEVA的病人报告肌肉骨骼疼痛，包括严重的病例。在临床试验中，denosumab和唑来膦酸治疗组肌肉骨骼疼痛非常普遍。导致停止研究治疗的肌肉骨骼疼痛并不常见。

小儿人口

XGEVA在一项开放标签试验中进行了研究，该试验招募了18名具有骨巨细胞瘤的骨骼成熟青少年。基于这些有限的数据，不良事件概况似乎与成人相似。

其他特殊人群

肾功能不全
在一项无严重肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min）的晚期癌症患者或接受透析治疗的患者的临床研究中，缺钙时发生低钙血症的风险更高。XGEVA治疗期间发生低钙血症的风险随肾脏损害程度的增加而增加。在无晚期癌症患者的临床研究中，19％严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30mL/min）和63％接受透析治疗的患者尽管补充了钙，仍发生低钙血症。临床上显着的低钙血症的总发生率为9％。

在接受严重肾功能损害或接受透析的XGEVA患者中也观察到伴随甲状旁腺激素升高。肾功能不全患者尤其重要的是监测钙水平和摄入充足的钙和维生素D（见第4.4节）。

报告疑似不良反应

上市后报告药品可疑的不良反应很重要。它可以持续监测药品的利益/风险平衡。要求医务人员通过附录五所列的国家报告系统报告任何疑似不良反应。

4.9过量

在临床研究中没有过量的经验。XGEVA已在临床研究中使用，每4周使用剂量高达180毫克，每周120毫克，持续3周。

5.药理学性质

5.1药效学性质

药物治疗组：药物用于治疗骨疾病的-其他药物影响骨结构和矿化，ATC代码：M05BX04

作用机制

RANKL作为跨膜或可溶性蛋白存在。RANKL对于破骨细胞（负责骨吸收的唯一细胞类型）的形成，功能和存活是必不可少的。由RANKL刺激的破骨细胞活性增加是转移性骨病和多发性骨髓瘤骨破坏的关键介质。denosumab是一种人类单克隆抗体（IgG2），以高亲和力和特异性靶向和结合RANKL，阻止RANKL/RANK相互作用的发生，并导致破骨细胞数量和功能降低，由此减少骨吸收和癌症诱导的骨质破坏。

骨巨细胞瘤的特征是表达RANK配体的肿瘤基质细胞和表达RANK的破骨细胞样巨细胞。在骨巨细胞瘤患者中，denosumab结合RANK配体，显着减少或消除破骨细胞样巨细胞。因此，骨溶解减少并且增殖性肿瘤基质被非增殖性，分化密集编织的新骨代替。

药效学效应

在涉及骨的晚期恶性肿瘤患者的II期临床研究中，每4周或每12周皮下（SC）给予XGEVA导致快速降低，在骨吸收标记物（uNTx/Cr，血清CTx）中，无论先前的双膦酸盐疗法或基线uNTx/Cr水平如何，在1周内发生的uNTx/Cr的中值降低约为80％。在III期临床试验，大约80％的中值减少维持在uNTx水平/Cr的治疗3个月后，在2075XGEVA治疗晚期癌症病人未使用到IV-双膦酸盐。

免疫原性

在临床研究中，denosumab尚未观察到中和抗体。使用敏感的免疫测定<1％用denosumab治疗达3年的患者测试为非中和结合抗体阳性，没有证据改变药代动力学，毒性或临床反应。

实体肿瘤骨转移患者的临床疗效和安全性

功效和120mgXGEVASC每4周或4mg唑来膦酸的安全性（剂量调整肾功能降低）IV，每4周在三个随机，双盲比较，主动-对照研究中，在IV-双膦酸盐奈̈已经涉及骨的晚期恶性肿瘤患者：患有乳腺癌的成年人（研究1），其他实体瘤或多发性骨髓瘤（研究2）以及去势抵抗性前列腺癌（研究3）。在这些主动对照临床试验中，对5,931名患者进行了安全性评估。既往有ONJ或颌骨骨髓炎病史的患者，需要口腔外科手术的活跃牙科或颌骨，未愈合的牙科/口腔手术或任何有计划的侵入性牙科手术，都不符合纳入这些研究的条件。主要和次要终点评估一个或多个骨骼相关事件（SRE）的发生。在证明XGEVA对唑来膦酸优越性的研究中，患者在预先指定的2年延长治疗阶段提供了开放标签的XGEVA。

XGEVA降低了发生SRE的风险，并且在实体肿瘤骨转移患者中发展了多种SRE（首次和随后）（见表2）。

表2：涉及骨恶性肿瘤患者的疗效结果

Xgeva (denosumab) _ 香港济民制药

Xgeva (denosumab) _ 香港济民制药

NR=未达到;NA=不可用;HCM=恶性高钙血症;SMR=骨骼发病率;HR=风险比;RRR=相对风险降低†调整后的p值列于研究1,2和3（第一个SRE和第一个和后续的SRE终点）。*记录所有骨骼事件随着时间的推移;只有在上一次事件发生后≥21天的事件才会被计算。

**包括NSCLC，肾细胞癌，结直肠癌，小细胞肺癌，膀胱癌，头颈部癌，胃肠道/泌尿生殖道癌等，不包括乳腺癌和前列腺癌。

图1.Kaplan-Meier首次研究SRE的时间图

ZA-唑来膦酸4mgQ4W
Dmab-Denosumab120毫克Q4W
Xgeva (denosumab) _ 香港济民制药
N=随机化的科目数量
*=优越性的统计显着性;**=对非劣效性有统计学意义

疾病进展和总体生存

XGEVA和唑来膦酸在所有三项研究和所有三项研究的预先指定的分析结合的疾病进展是相似的。
在所有三项研究中，XGEVA和唑来膦酸治疗晚期恶性肿瘤患者的总体生存期是平衡的：患有乳腺癌的患者（危险比和95％CI为0.95[0.81,1.11]），前列腺癌患者（危险比95％CI1.03[0.91,1.17]），其他实体瘤或多发性骨髓瘤患者（危险比95％CI0.95[0.83,1.08]）。研究2（具有其他实体瘤或多发性骨髓瘤的患者）的事后分析检查了用于分层的3种肿瘤类型（非小细胞肺癌，多发性骨髓瘤和其他）的总体存活率。唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤的风险比[95％CI]为0.79[0.65，0.95];n=702），XGEVA的总生存时间更长2.26[1.13,4.50];n=180），XGEVA和唑来膦酸在其他肿瘤类型（风险比[95％CI]1.08（0.90,1.30）;n=894）之间相似。这项研究没有控制预后因素和抗肿瘤治疗。在来自研究1,2和3的组合的预先指定的分析中，XGEVA和唑来膦酸的总体存活相似（危险比和95％CI0.99[0.91,1.07]）。

对疼痛的影响

在每项研究和综合分析中，denosumab和唑来膦酸的疼痛改善时间（即BPI-SF最差疼痛评分从基线降低≥2点）相似。在对组合数据集的事后分析中，与唑来膦酸相比，XGEVA组患者疼痛缓解或无疼痛的中位时间（>4分最差疼痛评分）延迟了（198天和143天）（p=0.0002）。

临床疗效和安全性的成年人和骨骼成熟的青少年骨巨细胞瘤

XGEVA的安全性和有效性在两相II开放标签研究，单臂临床试验（研究4和5）招收529例骨巨细胞瘤，这是要么不能切除或该手术将与严重疾病相关。

研究4共纳入37例成人组织学确诊为不可切除或复发的骨巨细胞瘤患者。应答标准包括根据组织病理学消除巨细胞或通过放射摄影术缺乏进展。

纳入疗效分析的35例患者中，85.7％（95％CI：69.7,95.2）对XGEVA有治疗反应。所有20例（100％）组织学评估反应。其余15名患者中，10名（67％）X线摄影测量显示目标病变无进展。

研究5招募了507名成人或骨骼成熟的青少年骨巨细胞瘤和可测量的活动性疾病的证据。

在队列1（患有手术不可挽救的疾病的患者）中，没有达到疾病进展的中位时间，在258位治疗的患者中有21位患有疾病进展。在队列2（计划外科手术与严重并发症相关的手术可救性疾病患者）中，228例XGEVA可评估患者中有209例在6个月时未接受手术。总共225例患者为骨外科巨细胞瘤肺转移瘤），109例未行手术，84例行基本病变程度低于计划。中位手术时间是261天。

在研究4和5中305名患者入组后，进行了回顾性影像学影像学资料回顾性分析。一百九十个至少有一个可评估的时间点反应，并纳入分析（表3）。总体而言，XGEVA在71.6％（95％CI64.6,77.9）的患者（表3）中通过任何方式评估了客观的肿瘤反应，大部分反应通过测定氟代脱氧葡萄糖PET活性或密度增加CT/HU，只有25.1％的患者对RECIST有反应。中位反应时间为3.1个月（95％CI2.89,3.65）。中位持续时间不确定（4名患者在客观反应后出现疾病进展）。在190名可评价客观肿瘤反应的受试者中，55名受试者有骨外科巨细胞瘤，其中40名受试者完全切除。

表3：巨细胞瘤或骨头患者的客观治疗反应
Xgeva (denosumab) _ 香港济民制药
1CI=精确置信区间
2RECIST1.1：根据计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）评估实体瘤中评估肿瘤负荷的反应评估标准
3EORTC: Modified European Organization for Research and Treatment of Cancer criteria using fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) to assess metabolic response
4Density/Size: Modified reverse Choi criteria for assessment of tumor size and density using CT/MRI-based Hounsfield units

对疼痛的影响

报告282名患者入组后，在研究5组群1和2中，31.4％的风险患者（即那些疼痛评分最差的患者）报告了最严重疼痛的临床意义减少（即从基线降低≥2点）基线≥2），治疗1周内，第5周≥50％。随后的评估均保持疼痛改善。队列1和队列2中的基线预处理止痛剂使用七级评分，其中74.8％的患者报告没有或轻度镇痛药使用（即镇痛评分≤2），25.2％的患者使用强阿片类药物（即镇痛评分3至7）。

小儿人口

欧洲药品管理局已经放弃了将XGEVA研究的结果提交给儿科人群的所有子集，以预防骨转移患者中的骨骼相关事件以及12岁以下儿科人群的亚组骨巨细胞瘤（参见第4.2节关于儿科使用的信息）。

在研究5中，对XGEVA进行了评估，其中18名青少年患者（13-17岁）的一部分患有已经达到由至少1个成熟长骨定义的骨骼成熟的骨巨细胞瘤（例如，肱骨的闭合性骨骺生长板），体重≥45公斤。观察客观反应了四六级的评估青少年在研究5的中期分析的研究者评估报告说，所有18名青少年患者病情稳定或更好的（2例完全缓解，8例部分缓解的最佳反应，病情稳定，8例）。欧洲药品管理局已推迟义务提交这项研究的最终结果。

5.2药物动力学性质

吸收

皮下给药后，生物利用度为62％。

生物转化

denosumab是由单独的氨基酸和碳水化合物作为天然免疫球蛋白和不太可能经肝代谢的机制被消除。它的代谢和消除有望跟随免疫球蛋白清除途径，导致退化小肽和个别氨基酸。

消除

在晚期癌症的受试者，谁收到多剂量的120毫克每4周在血清中的近似2倍积累denosumab观察到浓度和稳态是6个月来实现，与时间无关的药物动力学一致。

在巨细胞的受试者的肿瘤谁收到120毫克每4周与8和15天负荷剂量骨，稳态水平治疗的第一个月内实现。小于9％变化周9和49，中位谷水平之间。在谁停产120毫克每4周的受试者中，平均半衰期为28天（范围14至55天）。

群体药代动力学分析未表明的全身暴露临床显著变化denosumab在稳定状态相对于年龄（18〜87岁），种族/族裔（黑人，西班牙裔，亚裔和白人探讨），性别或固体肿瘤类型。增加体重用在全身暴露减少，反之亦然相关联。该变化不被认为是临床相关的，因为药效基于骨转换指标影响是在大范围的体重是一致的。

线性/非线性

denosumab显示在宽剂量范围内与剂量非线性药物动力学，但在曝光大致与剂量成比例的增加为剂量的60毫克（或1mg/kg）和更高。非线性可能是由于一个饱和的重要性在低浓度目标介导的消除途径。

肾功能不全

在一个研究中的denosumab在患者无癌症晚期（60毫克，N=55和120毫克，N=32），但具有不同程度的肾功能的患者，包括透析，肾损伤的程度对的药代动力学没有影响denosumab;因此不需要对肾损伤调整剂量。没有必要对肾监测与XGEVA剂量。

肝功能不全

进行患者的肝功能损害没有具体研究。在一般情况下，单克隆抗体不通过肝脏代谢的机制消除。的药代动力学denosumab预计不会通过肝损害的影响。

老年

老年患者和年轻患者间未观察到安全性和有效性的总体差别。患者累及骨，65岁以上晚期恶性肿瘤XGEVA的临床对照研究中老年和年轻患者中发现类似的疗效和安全性。没有调整剂量需要在老年患者。

儿科人口

在药代动力学特性儿科人群尚未评估。

5.3临床前安全性数据

由于生物活性denosumab在动物是特定于非人灵长类动物，遗传工程改造的（敲除）小鼠或使用RANK/RANKL途径的其他生物抑制剂，如OPG-Fc和RANK-Fc的，的评价用于评价的药效学的性质denosumab在啮齿动物模型。

在小鼠骨转移模型的雌激素受体阳性和阴性的人乳腺癌，前列腺癌和非小细胞肺癌，OPG-Fc的降低溶骨，成骨细胞，和溶骨性/成骨细胞病变，从头骨转移的延迟形成，和降低的骨骼肿瘤生长。当OPG-Fc的用在这些模型中激素疗法（他莫昔芬）或化疗（多西紫杉醇）相结合，有骨架的添加剂抑制肿瘤生长在乳腺癌，和前列腺癌或肺癌分别。在乳腺的小鼠模型中的肿瘤诱导，RANK-Fc的在乳腺上皮细胞和延迟降低激素诱导的增殖的肿瘤的形成。

标准测试，调查的遗传毒性潜力denosumab没有得到评估，因为这样的测试是不相关的这种分子。然而，由于其特点是不太可能的denosumab具有遗传毒性任何潜在的。

潜在的致癌性denosumab尚未在长期的动物实验中被评估。

在单次和重复剂量的毒性研究食蟹猴，denosumab导致2.7至15倍的全身暴露比推荐人用剂量的剂量对心血管生理学，雄性或雌性生育力，或产生特定的靶器官毒性没有影响。

在一个研究中的食蟹猴给药denosumab等效期间妊娠的前三个月期间，denosumab造成9倍的全身暴露比推荐人用剂量的剂量没有引起母体毒性或胎儿相当于第一三个月的期间伤害，虽然胎儿没有检查淋巴结。

在另一项研究中食蟹猴与给药denosumab在全身暴露在整个怀孕12倍人用剂量越高，存在分别增加死胎和产后死亡率;骨骼生长异常导致降低的骨强度，降低的造血，和牙齿排列不齐;不存在外周淋巴结的;和降低的新生儿生长。未建立对生殖影响的未观察到有害作用剂量。继6个月出生后时期，骨骼相关的变化呈现出复苏且对牙齿萌出没有影响。然而，在淋巴结和者牙齿排列不齐的影响依然存在，最小至中度的矿化在多种组织被认为在一个动物（相对于治疗不确定）。有没有前母体有害的证据劳动;不良母体效应时很少发生劳动。产妇乳腺发育正常。

在长期的临床前猴骨质量研究denosumab治疗，骨营业额分别减少与骨强度和正常骨组织学改善相关。

在雄性小鼠基因工程化以表达huRANKL（敲入小鼠），其物进行经皮质骨折，denosumab延迟去除软骨和重塑与对照相比，在骨折骨痂，但生物力学强度不会受到不利影响。

在临床前研究中敲除缺乏小鼠RANK或RANKL有一个不存在泌乳由于抑制乳腺成熟（的lobulo怀孕期间-alveolar腺发展），并显示的淋巴结形成障碍。新生儿RANK/RANKL显示基因敲除小鼠体重降低，降低的骨生长，改变的生长板和缺乏牙齿萌出。减少骨生长，改变的生长板和受损牙齿萌出也见于施用RANKL抑制剂新生大鼠的研究中，和RANKL抑制剂给药被中止时，这些变化是部分可逆的。与给药青少年灵长类denosumab在2.7和15倍（10和50mg/kg剂量）的临床暴露有异常生长板。因此，治疗denosumab可能损害在儿童的骨生长具有开放生长板并且可以抑制牙列的喷发。

 

6.药物详情

6.1辅料列表

乙酸，冰醋酸*
氢氧化钠（用于pH调节）*
山梨糖醇（E420）
聚山梨酯20
注射用水
*醋酸盐缓冲液是由乙酸与氢氧化钠混合形成

6.2不兼容

在不存在相容性的研究，此医药产品不能与其它医药产品混合。

6.3保质期

3年。

一旦从冰箱中取出，XGEVA可以储存在室温下（高达25℃）至30天在原来的容器。它必须这个30天左右内使用。

6.4特别注意事项存储

储存在冰箱（2℃-8℃）。
不要冻结。
请在外包装小瓶以避光。

6.5性质和容器的内容物

1.7毫升溶液中在单次使用的小瓶（I型玻璃）与止动件（含氟聚合物涂敷的弹性体）和密封件（铝）配有倒装关闭帽。

有一个，三个或四个大小的包装。
并非所有的包装尺寸可以在市场上销售。

6.6特别注意事项的处理等处理

•管理之前，XGEVA解决方案应进行目视检查。所述溶液可以含有痕量的半透明白色蛋白质颗粒。如果是阴天或不注射溶液变色。
•不要摇晃。
•为了避免产生不适在注射部位，让小瓶达到室温（最多25℃）注入缓缓注入之前。
•小瓶的全部内容应注射。
•一个27号针头建议的管理denosumab。
•样品瓶不应该被重新输入。

任何未使用的医药产品或废料应根据当地要求进行处置。

7.推广授权持有人

AmgenEuropeB.V.
Minervum7061
NL-4817ZKBreda
TheNetherlands

8.MARKETING授权号（S）

EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003

9.第一次授权时间/续期时间
第一次授权2011年7月13日
最新日期更新的：2016年4月4日

10.日期修订文本的

这一药品的详细信息，请访问欧洲药品管理局的网站。