Gefitinib(geftinat)印度版 吉非替尼

【Gefitinib(geftinat)适应症】

Gefitinib(geftinat)适用于曾接受过化疗（铂剂和多西紫彬醇）治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

【Gefitinib(geftinat)规格】

本品为片剂，规格为250mg/30片。

【Gefitinib(geftinat)服用方法】

推荐的剂量为每天1次，每次250mg(1片)。

【Gefitinib(geftinat)注意事项】

II期临床研究

两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2，并且必须为既往化疗失败者：

＊ IDEAL 1(研究0016)，既往接受了1或2个化疗方案，并且至少有一个包括铂类治疗（中位年龄为59.6岁[28-85岁]；n=209）

＊ IDEAL 2(研究0039)，既往接受了2个或以上化疗方案，该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗（中位年龄为61岁[30-84岁]；n=216）

两个研究设计相似，均为双盲，平行组，多中心，评估了两个吉非替尼口服剂量：250mg/天和500mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL 1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点为疾病相关症状改善；在IDEAL 2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率（每周以LCS进行测定）。

III期临床研究

在一双盲、安慰剂对照、平行分组的III期临床研究中，将本品与安慰剂在既往接受过一个或两个化疗方案的晚期非小细胞肺癌患者中进行比较。主要观察指标为总体生存，次要观察指标包括到治疗失败时间、客观缓解以及QoL。另一探索性目标为EGFR和其它相关生物标记物状态，包括EGFR表达和EGFR突变状况与疗效的关系。

疗效结果

II期临床研究

对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分（0，1或2）和既往接受的化疗次数，两个研究中得到的肿瘤客观缓解率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第一个月，少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第四个月发生。

a 在IDEAL1试验中，无论是250mg还是500mg，日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高（250mg为27.5％：9.6％，500mg为27.5％：11.1％）

+ 数据截止时仍在继续

PFS无进展生存

III期临床研究

在总体人群或在腺癌亚组患者中，本品未显示出显著延长生存期（总体人群中：HR 0.89，CI 0.77至1.02，p=0.09，本品中位生存期为5.6个月，安慰剂为5.1个月；腺癌亚组患者中： HR 0.84，CI 0.68至1.03，p=0.09，本品中位生存期为6.3个月，安慰剂为5.4 个月）。对于生活质量和症状的改善，本品也未显示出任何明显受益。预先设定的亚组分析表明，本品与安慰剂相比，对东方人群患者以及从未吸烟患者的生存有统计学意义显著延长（东方人群中：HR＝0.66，CI 0.48至0.91，p=0.01，本品中位生存期为9.5个月，安慰剂为5.5 个月；从未吸烟患者中：HR＝0.67，CI 0.49至0.92，p=0.01，本品中位生存期为8.9个月，安慰剂为6.1 个月）。

EGFR基因复制数目数据分析表明，本品与安慰剂相比，在疗效方面，对于EGFR基因复制数目高的患者群的生存要长于EGFR基因复制数目低的患者群（交互作用p值＝0.0448）。本品对安慰剂的死亡风险比（HR），在EGFR基因复制数目高的患者群为0.61（N＝114；95％CI 0.36-1.04，p＝0.067），而在EGFR基因复制数目低的患者群为1.16（N＝256；95％CI 0.81-1.64，p＝0.42）。对于未检测EGFR基因复制数目的患者群（N＝1322；HR＝0.85；CI 0.73-0.99，p＝0.032），其同预期的一样，风险比与总研究人群的危险比相似。EGFR基因复制数目分析用荧光原位杂交（FISH）法进行测定，即采用LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen 探针来进行。如果患者的肿瘤有高的多体性（在≥40％的细胞中有≥4的复制）或基因扩增（存在密集的EGFR基因群并且每个细胞中的基因/染色体比值≥2， 或在≥10% 所分析的细胞中，每个细胞有≥15的EGFR复制），即认为该患者的EGFR基因复制高。

EGFR蛋白质表达数据分析显示以本品治疗时，与安慰剂相比（N=264， HR=0.77， CI 0.56-1.08， p=0.13），EGFR阳性的肿瘤患者比EGFR阴性的患者有更好的生存结果（N=115， HR=1.57， CI 0.86-2.87， p=0.14），但任一亚组分析均未达到统计学意义。对于未检测EGFR表达状况的患者群（N＝1313；HR＝0.84；CI 0.73-0.98，p＝0.03），其同预期的一样，风险比与总研究人群的危险比相似。EGFR表达状态阳性的定义为至少有10%的细胞在着色中检出EGFR，而DAKO EGFR pharmDx 试剂说明书中所列的区别标准则为1％。

EGFR基因突变数据分析表明EGFR突变的患者相对于没有EGFR突变的患者，具有高的缓解率，趋向于女性、不吸烟者或具有腺癌组织的人群。然而，尚无充分的数据来进行有意义的生存评价。

安全性

本品的安全性情况在所有研究中是相似的，不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性（见不良反应）。

结论

临床研究资料证明部分局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者以本品进行治疗可达到持续的客观缓解。在III期临床研究中，在总体人群或在腺癌亚组患者中，本品未延长生存期。最有可能受益于本品的患者为东方人群患者，从未吸烟的患者，或者EGFR基因复制数目高的患者。EGFR基因复制数目低或EGFR表达阴性的患者不太可能从本品治疗中获得生存受益。

在中国进行的临床研究

在中国的五个临床研究基地中进行了临床研究，以评估吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。

共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg ，受试者的人口学和疾病特征情况见表2。其中在入选前曾接受过1个化疗方案治疗的受试者有75名（47.2％），2个及3个以上（含3个）化疗方案治疗的受试者分别为50名（31.4％）和34名（21.4％）。对于159名受试者（意向性治疗人群集）进行了有效性分析。

表 3为疗效总结。 在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性（根据入组时基线特征进行分组，受试者的客观缓解率情况见表4），类似的差异性同样见于其他国际多中心临床研究。尽管在某些亚组的受试者数不够多，但吉非替尼对这些受试者的效果和预期的相一致。